一、从出生队列奠基到普通人群普筛落地，构建早筛闭环

T1D早期筛查的理论基础源自多项国际出生队列的两项核心发现。其一，胰岛素是儿童T1D的起始自身抗原，儿童胰岛自身免疫的发病高峰集中于低龄阶段，该规律在有家族史的高危人群与普通人群中保持一致，从而为筛查年龄段划定提供了依据[1-3]，即最佳筛查时间主要是在2~4岁，其次是6~8岁。其二，对包括BABYDIAB和DAISY在内的3项出生队列超3万名遗传高危儿童的汇总分析显示[4]，检出2种及以上胰岛自身抗体的个体几乎均会进展为临床T1D，这一发现直接确立了T1D症状前分期的核心判定标准，标志着T1D早期阶段（以下简称早期T1D）的确立。

基于上述结论，研究团队于2015年在德国巴伐利亚启动全球首个T1D公共卫生筛查项目Fr1da。项目依托基层医疗场景开展，针对2~5岁儿童采集毛细血管血进行初筛，并通过二次筛查进一步提高敏感性；流程上，采用高通量技术保障初筛通量，配套“两种检测方法，两份独立血样”的“2×2”策略确认阳性结果[5-7]。该项目历时10年，累计筛查超20万名巴伐利亚普通儿童。结果显示，早期诊断临床T1D的敏感性达81.5%、特异性达99.8%；而局限于一级亲属病史儿童的筛查敏感性仅为13.1%[8]。

图1. Fr1da项目10年真实世界成效

早期诊断亦可使普通儿童糖尿病酮症酸中毒（DKA）发生率降低90%以上，同步减少急诊与住院人次，且患儿临床确诊时糖化血红蛋白（HbA1c）水平更低、C肽保留更完整，体重下降等代谢紊乱表现也更轻，还可更早获得疾病修饰治疗与临床试验入组机会[7,9-11]。此外，不同人群的验证数据显示，无论是否存在T1D家族史，早期T1D人群的疾病进展速率、胰岛自身抗体谱、遗传风险特征均无显著差异[8,12]，说明早期诊断具备良好普适性与临床价值。

截至目前，该筛查模式已覆盖德国10个联邦州及6个欧洲国家，联动2500余名基层医生，累计筛查超35万名儿童，早期T1D检出率约0.3%[8,13]，验证了其在不同医疗体系下的可行性、接受度及跨区域推广价值。基于上述真实世界证据，2026年最新发布的国际共识指南明确推荐[14]，普通人群可在2~4岁、6~8岁及10~15岁三个年龄段开展胰岛自身抗体筛查（推荐获EASD、ISPAD、IDF欧洲分会等20家学会支持）。针对单一自身抗体阳性人群（占总筛查人群0.4%），中位随访4.9年数据显示仅约14%会进展为早期T1D，高遗传风险者进展风险显著升高，因此共识推荐对该类人群开展风险复筛。

图2. 2026年最新国际共识指南

成人T1D溯源研究同样支持儿童期普筛的价值：综合出生队列/过敏队列随访[15]与大样本美国军队血清库数据，近80%的年轻成人T1D患者在青少年期即检出胰岛自身抗体阳性，提示儿童期筛查可有效捕获绝大多数未来临床病例。

二、双维标志物精准量化个体疾病进展节奏

多自身抗体阳性的早期T1D人群向临床显性糖尿病的进展节奏呈现显著异质性。BABYDIAB队列数据显示[16]，其疾病进展并无固定高峰期，而是保持约10%的稳定年进展率：约80%的个体在15年内发病，而20年后仍有约10%未发生进展。这意味着临床亟需可靠手段有效甄别“快速进展者”和“缓慢进展者”，以便精准把握病情监测频次与早期干预时机。

目前，临床可通过两类互补的生物标志物系统评估疾病进展风险：一类是以代谢分期/β细胞功能为核心的“距离标志物”，用于提示距离临床发病的时长；一类则是以胰岛自身抗体滴度特征为代表的“速度标志物”，用于评估疾病进展的速率。二者整合的进展可能性评分（PLS）已实现在线工具化，通过综合90分钟血糖、HbA1c及IA-2自身抗体等参数，可直接用于临床个体化风险计算[17]。

在代谢分期层面，血糖正常的1期T1D人群进展至临床发病的中位时间为8.5年，而已出现轻微血糖异常的2期T1D患者的中位进展时间仅为3.1年。值得注意的是，从1期进展至2期与从2期进展至临床发病的中位时长高度重叠（均为3.1年左右）[8,18,19]，提示疾病在两个阶段的生物学活动度相近，为将疾病干预窗口前移至1期提供了重要理论支持。借助PLS评分可进一步在1期T1D人群中识别出高风险1b亚组，该亚组中位进展时间骤缩至2.2年，风险与2期人群相当。这对优化临床随访频次和制定早期干预决策具有关键指导价值。

图3. 基于PLS评分的1期T1D细分

在自身抗体层面，胰岛自身抗体谱可直接反映疾病进展速度：GADA阳性/IA-2A阴性人群年进展率仅4.5%，属于慢进展内型；IA-2A阳性/GADA阴性人群年进展率为19%，属于快进展内型[8]。抗体的动态变化同样会重塑进展节奏——GADA转阴或IA-2A新出现均会显著加速临床发病，反之会减缓疾病进展。鉴于各阶段间的转换速度对疾病进展具有重要预测意义，临床随访中需对自身抗体谱实施动态监测，以精准评估风险变化并及时调整干预策略。

图4. 自身抗体谱映射T1D疾病进展速度

三、破局疾病修饰领域，源头一级预防走向现实

随着筛查网络与风险分层工具的日益成熟，T1D疾病修饰干预已迈入临床转化新时代，针对其一级预防的探索也取得了关键进展。

已获批的抗CD3替利珠单抗（Teplizumab）作为该领域的里程碑疗法，用于2期T1D人群仅需单个疗程即可中位延缓临床发病达2~3年；其获益主要与耗竭性T细胞比例提升及自身免疫活性抑制相关

。在1期T1D患者中开展的新型抗CD3抗体研究虽未达到阶段转换的主要终点，但已被证实能有效保留胰岛素分泌功能并调节T细胞反应

图5. 早期T1D多元化前沿临床布局

在一级预防领域，基于47个单核苷酸多态性（SNP）位点构建的T1D遗传风险评分（GRS），能够精准识别普通新生儿中占比约1%的高危个体。该群体在6岁前发生早期T1D的风险超过10%，是背景人群的25倍[22-24]，这为在普通人群中开展大规模一级预防试验奠定了风险分层基础。在此基础上，欧洲GPPAD一级预防平台现已累计筛查68万余名新生儿，并成功入组2587名高危婴儿开展多项前瞻性预防试验[25-27]，证实普通人群中的个体化预防已具备现实可行性。

另外，作为T1D的关键起始自身抗原，口服胰岛素诱导免疫耐受是抗原特异性预防的核心方向。前期剂量探索研究显示，高剂量口服胰岛素（67.5 mg）可诱导FOXP3+调节性T细胞特征，促使胰岛素反应性T细胞向调节表型极化。欧洲多中心POInT随机对照试验纳入千余名遗传高危婴儿，自婴儿期每日给予高剂量口服胰岛素，结果表明[27]，干预虽未降低早期T1D的总发生率，但可有效修饰自身免疫抗体表型，表现为初始T细胞增加而效应T细胞减少，从而诱导“良性自身免疫表型”。后续针对已出现自身免疫个体的分析显示，口服胰岛素可显著延缓其向临床糖尿病进展：干预组3年无病生存率达63.2%，明显优于安慰剂组的29.4%（P=0.048）。预设分析进一步揭示了个体化治疗潜能：携带INS易感基因型的婴儿接受干预后，糖尿病或血糖异常发生风险下降超60%，提示抗原治疗的疗效存在基因型差异，为精准免疫预防提供了新方向。同时，试验安全性监测发现[28]，部分儿童的血糖异常可早于自身抗体血清转化出现，提示自身免疫启动前已存在β细胞应激或代谢功能扰动；未来预防策略或需双管齐下，在诱导免疫耐受的同时，兼顾外周环境暴露控制与β细胞自身易损性的保护。

图6. POInT研究二级结果：口服胰岛素可显著延缓早期自身免疫人群向显性糖尿病进展

环境诱因防控方面，生命早期病毒感染已被证实是诱发T1D的关键因素：婴儿期发生SARS-CoV-2感染可使胰岛自身免疫风险倍增，最高甚至可达5倍[29,30]。针对这一致病环节，研究团队已启动AVANT1A随机对照试验[31]，为6、7、9月龄婴儿接种新冠疫苗，探索有效切断感染诱因在降低早期T1D发病风险中的作用。

图7. AVANT1A随机对照临床试验

四、结语

Ziegler教授在总结中指出，历经40年深耕，T1D防治正迎来全新开端。其团队系统阐明了T1D自然病程与临床前期免疫反应特征，超越了单纯流行病学描述，证实了针对高危人群的广泛筛查不仅能实现症状前的早期精准诊断，显著遏制如DKA等危重结局的发生风险，更为及时开展疾病修饰干预与扭转病程创造了关键窗口。立足当下，涵盖“症状前早诊、精准风险分层、病程延缓、源头预防”的闭环体系已然成型；展望未来，随着覆盖全病程阶段的多靶点干预路径日趋完善，临床有望将T1D“速度标志物”、“距离标志物”、β细胞保护乃至生活方式及环境干预深度结合，推动防控战线持续前移，为高危人群与患者带来长远临床获益。

参考文献

[6] Ziegler AG, Diabetes Technology & Therapeutics 2016.

[11] Bonifacio E, The Lancet Diabetes & Endocrinology 2024.

[15] Standl M, The Lancet Diabetes & Endocrinology 2026.

[18] Hummel S, The Lancet Diabetes & Endocrinology 2025.

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