喜讯通报

恒瑞医药自主研发小分子非肽类口服GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）HRS-7535（Safiglipron）再传重磅学术捷报：两项关键Ⅲ期研究OUTSTAND-1、OUTSTAND-2在EASD大会进行口头报告的同时，两篇研究论文分别登上影响因子为52.5的国际顶级医学期刊Nature Medicine，实现背靠背登顶。

两篇研究论文现均可扫码阅读

影响因子52.5×2！恒瑞HRS-7535双研究背靠背登顶Nature Medicine！

郭立新教授：

GLP-1RA已经是T2DM综合管理的重要治疗支柱，但对于经生活方式干预和二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳、需要升阶治疗的患者来说，目前临床仍存在不少未被满足的治疗痛点。

一方面，这部分患者升阶治疗常见选择是加用注射类GLP-1药物，心理抵触同样会降低依从性；另一方面，其他口服降糖药虽各有优势，但降糖力度相对有限，部分患者难以实现血糖快速达标，在多重代谢获益、靶器官保护方面也存在局限。

小分子非肽类口服GLP-1RA，如HRS-7535，有望填补上述缺口。第一，口服给药规避注射带来的心理负担；而且它吸收不受进食、饮水影响，无需严格空腹，也没有服药之后的等待时间，日常服药自由度高，有助于提升治疗依从性，也更适配国人生活饮食习惯，利于长期坚持。第二，其具备GLP-1RA强效降糖的核心优势，同时可带来降压、改善体重、降低尿微量白蛋白，甚至改善血脂、血尿酸等多维代谢获益，不局限于单纯降血糖。第三，HRS-7535 30 mg即可明显降低糖化血红蛋白（HbA1c），对一部分患者而言，这一起始剂量即可作为维持治疗剂量，无需额外滴定；部分患者可能会用到60 mg甚至90 mg，但大多数患者使用30 mg基本可以满足临床需要。这一特点可简化临床给药流程，方便医生制定治疗方案，也降低患者逐步调量带来的使用门槛。此外，药物储存也相对容易，这些都使更多患者愿意接受。

整体来看，这类药物可以打通“GLP-1RA的疗效”与“口服便捷使用”两大诉求，满足很多患者的现实治疗需要。

肖新华教授：

而对于刚确诊、仅靠生活方式干预控制不佳的早期T2DM患者而言，未满足需求同样突出。

首先，目前主流GLP-1类药物绝大多数是注射制剂，很多早期/初治患者本身对用药就比较谨慎，注射恐惧心理抵触会直接降低长期治疗依从性。为数不多已上市的口服GLP-1制剂，服药条件相对复杂，需要严格空腹、服药后长时间禁食禁水，对患者日常作息限制很大，很多人难以坚持长期规范用药。

其次，对于这部分尚未用药、需要快速起始强效治疗的患者，传统口服降糖药如二甲双胍降糖力度有限，部分中高基线HbA1c的患者难以实现血糖快速达标，临床亟需一款起步阶段就能兼顾强效降糖与便捷使用的口服选择。

影响因子52.5×2！恒瑞HRS-7535双研究背靠背登顶Nature Medicine！

肖新华教授：

我牵头的OUTSTAND-1研究针对单纯饮食运动控制不佳的T2DM受试者。我们看到HRS-7535实现非常突出的降糖效果，HbA1c最大降幅可达1.68%，60 mg剂量组HbA1c＜7.0%达标率高达89.6%，反映出对于早期/初治患者，HRS-7535可以帮助绝大部分患者快速实现HbA1c达标。安全性上，OUTSTAND-1与OUTSTAND-2研究一样，整体耐受性良好，不良事件以轻中度、一过性胃肠道反应为主，未见新增风险信号。

郭立新教授：

我牵头的OUTSTAND-2研究面向二甲双胍治疗后血糖仍控制不佳的T2DM患者，头对头对照达格列净。32周结果显示，HRS-7535各剂量组HbA1c降幅为1.50%~1.68%，全部剂量组均达成主要研究终点，HRS-7535 90 mg组疗效优于达格列净。

结合OUTSTAND-1研究的结果来看，两项Ⅲ期互相印证HRS-7535稳定强效的降糖能力，整体耐受性良好，同时研究也观察到体重、尿蛋白、血压等代谢指标的同步改善，减重属于次要获益。

从临床意义来讲，一方面，无论是早期仅靠生活方式干预不达标的人群，还是二甲双胍治疗血糖仍然不佳的患者，HRS-7535都可以带来强效降糖；另一方面结合其30 mg无需额外滴定即可强效降糖、服药不受进食饮水约束的特点，给临床带来一个强效、使用简单便捷的口服GLP-1RA新选择。

影响因子52.5×2！恒瑞HRS-7535双研究背靠背登顶Nature Medicine！

郭立新教授：

Nature Medicine是医学领域影响因子很高、引用率也很高的期刊（影响因子52.5），能登上这一级别的期刊本身就是少数，尤其在代谢和内分泌这类慢病管理领域，同一药物两项关键注册Ⅲ期能够背靠背发表，更是凤毛麟角。这是非常高规格的学术认可。

第一，从学术评审层面，同一药物两项注册Ⅲ期能够背靠背发表于Nature Medicine，代表国际同行评议体系对两项研究的试验设计、执行质量、数据完整性的双重高度肯定。两项研究分别对应“单纯饮食运动控制不佳早期人群”、“二甲双胍治疗失效人群”两个核心临床场景，一个安慰剂对照、一个阳性药物头对头，均为双盲试验。试验设计互为补充、证据互相印证，不是单一研究的孤证，构成一套闭环的确证性证据链，大大提升证据可信度。

第二，背靠背发表也体现对国产原研小分子GLP-1RA的认可。过去国内糖尿病创新药能够在该刊同时发表两项注册Ⅲ期研究的案例并不多见，代表中国研究者主导、中国本土创新分子的临床研究成果登上国际顶级医学舞台。

第三，对于临床实践，此次在顶刊发表，将加速全球内分泌学界认识这款口服GLP-1RA；也会为国内乃至国外的临床医生理解和应用这款药物、让更多患者接受并从中获益奠定坚实基础。

多项研究接连登上国际权威期刊，说明国际学术界对这款中国自主研发的小分子口服GLP-1RA的认可，也说明中国正在逐步改变全球内分泌代谢疾病的治疗格局。

肖新华教授：

放眼全球口服GLP-1赛道，同一分子两项关键Ⅲ期能够背靠背登上顶刊的案例也并不多见，这不仅是中国糖尿病创新药的一次突破，也是全球口服GLP-1这条赛道上少见的高规格学术认可案例。

作为研究者，我亲历了期刊严格的同行评议过程。编辑和审稿人对数据真实性、试验执行规范性提出了非常严格的要求，多轮质询和补充材料贯穿整个审稿周期。因此，这种认可不只关乎结果数据本身，更是对研究从设计、执行到数据管理全流程质量的认可。OUTSTAND-1研究的审稿人之一，是2022年EASD最高荣誉克劳德·伯纳德奖获得者Michael Nauck教授。他选择不匿名，直接署名给出了审稿意见，这也体现了对OUTSTAND-1研究稿件的高度认可。

两项研究全部以中国T2DM人群为受试者，产出高质量的中国本土循证数据，弥补过去很多GLP-1RA药物大型注册研究在剂量策略上并未关注低体重瘦型东亚患者的短板。两项研究为体型相对偏瘦的东亚人群的个体化给药提供了重要的参考依据。未来，这些结果不仅符合国内临床实践的需要，也可为全球亚裔T2DM患者的治疗提供高质量的参考依据。

影响因子52.5×2！恒瑞HRS-7535双研究背靠背登顶Nature Medicine！

肖新华教授：

对于早期/初治人群，早期强效达标的意义不止于短期血糖数字的改善，更关系到长期并发症的预防。在OUTSTAND-1研究中，我们也看到很多患者的代谢指标得到了综合改善。临床上不少患者确诊初期存在治疗惰性，迟迟未能启动足够强度的治疗，而过去的传统药物单药治疗在降糖力度上有一定限制。等到真正进行高强度干预时，往往已经错过了窗口期，早期未控制好而形成的不良代谢记忆，会对未来长期并发症的发生产生很大影响。HRS-7535降糖力度强、安全性良好，早期应用有助于避免这种治疗惰性。此外，HRS-7535无需滴定、不受进食饮水限制的特点，使其非常适合作为初诊后的起始治疗选择：患者不需要经历复杂的剂量爬坡过程，也不必因为担心漏服影响疗效而反复调整生活作息，这大大降低了起始治疗的门槛。对基层医生而言，简化的给药方案也意味着更低的管理和随访负担，有利于在更广泛的基层医疗场景中推广规范化的早期强效达标理念，让更多早期患者尽早获益。

郭立新教授：

对于经生活方式干预和二甲双胍治疗后仍未达标、需要升阶的患者，目前临床可选择的路径较为多元，SGLT2抑制剂、DPP-4抑制剂、注射类GLP-1RA以及其他新型药物各有其独特的特点。需要强调的是，HRS-7535并不是唯一的选择，临床仍应根据患者的具体情况，选择更适合其本人的治疗药物。OUTSTAND-2研究以达格列净为阳性对照开展头对头研究，为这一阶段的升阶治疗提供了新的方案和选择。尤其对于合并肥胖或超重、血压升高、尿蛋白异常等多重代谢危险因素的患者，HRS-7535是一个相对理想的选择：它在相对快速降糖的同时，还能改善体重、血压、尿蛋白乃至血脂等多种代谢危险因素。对于糖尿病患者，我们不仅要实现降糖，更应实现多维度的代谢异常控制。我们对这一新型药物充满期待，希望它能应用到适合的患者身上，让中国研发的新药惠及更多中国乃至全球的糖尿病患者，进而改善他们的临床结局。

一、OUTSTAND-1研究：HRS-7535单药治疗中国早期T2DM成人患者[1]

目的

评估仅依靠饮食和运动控制T2DM成人患者使用HRS-7535单药治疗的疗效。

方法

多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，纳入HbA1c 7.0~10.0%、年龄18~75岁的中国T2DM受试者，按1:1:1:1随机分配至每日1次口服HRS-7535 30 mg、60 mg、90 mg（60/90 mg组起始剂量30 mg，每4周剂量上调）或安慰剂，治疗32周，之后开展20周延伸期（安慰剂组转为HRS-7535 30 mg）。主要终点为第32周HbA1c较基线的变化（图1）。

图1. 研究设计

结果

共纳入284例受试者完成随机分组。入组受试者基线特征：受试者平均年龄49.4岁，HbA1c 7.95%，体重77.5 kg，体重指数（BMI）27.8 kg/m²，T2DM中位病程1.6年；66.5%受试者既往未使用过任何降糖药物，各组基线特征总体均衡。

基于治疗方案估计目标

，治疗32周时，HRS-7535 30 mg、60 mg、90 mg组HbA

较基线的变化分别为

-1.40%、-1.48%、-1.68%

；安慰剂组仅为-0.06%；校正安慰剂后组间差值分别为

-1.34%、-1.42%、-1.62%

＜0.0001，图2）。基于有效性估计目标

，治疗32周时，HRS-7535各剂量组HbA

变化分别为-1.40%、-1.38%、-1.63%，安慰剂组-0.18%（全部

＜0.0001）。

图2. 第32周HbA1c较基线变化 （基于治疗方案估计目标）

ⁱ治疗方案估计目标（treatment-policy estimand）：伴发事件发生后，继续收集数据并纳入分析，评估包含伴发事件影响在内的治疗效果。

ⁱⁱ有效性估计目标（efficacy estimand）：伴发事件发生后，假设受试者遵守方案治疗，相关数据不纳入分析。

延伸期结果显示，HRS-7535各剂量组HbA1c降幅可维持至第52周。原安慰剂组在第32周转换为HRS-7535 30 mg后，HbA1c也随之下降（图3）。该结果支持持续治疗效应。

图3. HbA1c自基线至第52周的变化（基于有效性估计目标）

治疗32周，HRS-7535 30 mg、60 mg、90 mg组HbA1c＜7.0%的达标率分别为83.5%、89.6%、86.6%，安慰剂组为14.8%；HbA1c≤6.5%的达标率分别为62.8%、80.1%、85.0%，安慰剂组为13.0%（图4）。32周研究期内，所有HRS-7535治疗受试者均无需补救治疗，而安慰剂组有9.7%接受了补救治疗。

图4. 第32周HbA1c达标率

此外，治疗32周，HRS-7535呈剂量依赖性降低体重，且体重降幅延续至第52周；同时改善HOMA-β、HOMA-IR，支持改善胰岛β细胞功能与胰岛素敏感性的可能性（图5）。

图5. 体重、HOMA-β、HOMA-IR、处置指数（DI)自基线的变化（左右滑动查看更多）

32周双盲期内， HRS-7535展现了良好的安全性和耐受性。大多数治疗中出现的不良事件为轻至中度，主要为胃肠道不良事件，与GLP-1RA已知的安全性特征一致，未见新增风险信号。未报告3级低血糖事件，未观察到肝脏安全性信号。

结论

在中国T2DM成人患者中，HRS-7535单药治疗可显著改善血糖及多项心血管代谢危险因素，安全性特征与GLP-1RA类药物一致。HRS-7535每日1次口服，无需空腹服药，有望成为T2DM早期干预便捷的治疗选择。

OUTSTAND-2研究：比较HRS-7535与达格列净用于二甲双胍控制不佳的中国T2DM成人患者[2]

目的

在二甲双胍控制不佳的中国T2DM成人患者中，比较HRS-7535与达格列净的疗效和安全性。

方法

随机、双盲、阳性药对照、多中心Ⅲ期临床试验，入组T2DM病程≥3个月、HbA1c 7.5~11.0%、BMI 19.0~40.0 kg/m²、二甲双胍剂量稳定≥8周的T2DM成人受试者，按1:1:1:1随机分配至每日1次口服HRS-7535 30 mg、60 mg、90 mg或达格列净10 mg，治疗32周，后续开展20周延伸期。HRS-753560 mg与90 mg组以30 mg起始，每4周上调30 mg剂量。主要终点为第32周HbA1c较基线的变化（非劣效性临界值为0.4%）（图6）。

图6. 研究设计

结果

共纳入810例受试者随机分组，809例接受给药；86.5%受试者完成全部治疗。入组受试者基线特征：平均年龄52.2岁，HbA1c 8.60%，体重74.7 kg，BMI 27.1 kg/m²，T2DM病程中位数5.0年；97.7%受试者筛选前二甲双胍每日用量≥1500 mg。

基于有效性估计目标，治疗32周时，HRS-7535 30 mg、60 mg、90 mg组与达格列净组HbA1c较基线变化分别为-1.58%、-1.50%、-1.68%、-1.28%，相较于达格列净的估计差值分别为-0.30%(95%CI：-0.51~-0.09)、-0.22%(95%CI：-0.44~-0.01)、-0.40%(95%CI：-0.62~-0.19)，均达到非劣效标准(非劣效P＜0.0001，图7)；基于治疗方案估计目标，90 mg组达到预设优效性标准(差异为-0.25%；95%CI：-0.45~-0.05；单侧P=0.0067)。在所有亚组中获益一致。

图7. 32周时HbA1c较基线变化

治疗32周，HRS-7535各剂量组HbA1c＜7.0%的达标率分别为55.7%、54.9%、63.5%，达格列净组为36.5%；HbA1c≤6.5%的达标率分别为41.4%、38.9%、48.6%，达格列净组为16.1%（图8）。HRS-7535降低空腹血糖达2.59 mmol/L，90 mg组较达格列净进一步降低0.60 mmol/L (95%CI：-0.96~-0.23)。

图8. 32周时HbA1c达标率

同时，HRS-7535可降低体重，改善血脂谱、尿白蛋白肌酐比（UACR）以及HOMA-β、HOMA-IR（图9）。

图9. 32周时体重、血脂、UACR、较基线变化（左右滑动查看更多）

52周观察期内，HRS-7535最常见不良事件为胃肠道反应，主要包括恶心、呕吐、腹泻，大多数为轻至中度且呈一过性，未报告3级低血糖事件，未见肝毒性信号。

结论

在二甲双胍控制不佳的中国T2DM成人患者中，每日1次口服HRS-7535各剂量组在第32周HbA1c下降方面均非劣于达格列净，整体疗效更占优势，90 mg剂量展现优效，同时改善多项心血管代谢指标，安全性符合GLP-1RA类药物特征。

作为恒瑞医药自主研发的小分子非肽类口服GLP-1RA，HRS-7535依托两项OUTSTAND项目Ⅲ期循证证据链，以及EASD口头报告、两篇论文同步发表于医学顶刊Nature Medicine的重要成果，彰显了国产原研创新药迈向国际舞台的强劲势能。未来随着上市工作推进，HRS-7535凭借不受进食饮水限制、无需剂量滴定的口服给药优势，有望破解注射类GLP-1RA的注射恐惧以及现有口服GLP-1RA严苛服药条件带来的依从性难题，为T2DM患者提供强效便捷的全新治疗选择。

立足于高质量中国人群循证，HRS-7535未来除用于T2DM治疗之外，还将持续挖掘减重、慢性肾脏病等方向的治疗潜力，拓展多维代谢获益的临床应用边界。

作为国产原研小分子GLP-1RA代表，HRS-7535的落地，将推动国内糖尿病创新药实现更高水平的自主突破，相关本土循证也可为全球亚裔人群代谢性疾病诊疗提供参考。期待其早日获批上市，进一步丰富我国T2DM综合管理的治疗武器库，提升创新代谢药物的临床可及性。

参考文献1. M. Yu M, et al. LBA 39 Oral small-molecule GLP-1 RA HRS-7535 as monotherapy in Chinese adults with early type 2 diabetes: the OUTSTAND-1 Phase 3 trial. Presented at EASD 2026.2. Guo L, et al. LBA 10 Oral HRS-7535 versus dapagliflozin in Chinese adults with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: the OUTSTAND-2 Phase 3 trial. Presented at EASD 2026.

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